Sebagai kelas obat inovatif yang menjanjikan, Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) membuka jalan baru untuk mengobati penyakit dengan memanfaatkan mekanisme degradasi protein tubuh untuk secara selektif menghilangkan protein penyebab penyakit. Meskipun PROTAC telah banyak diteliti dan diterapkan di bidang onkologi, PROTAC menghadapi keterbatasan dalam penerapan klinisnya di luar onkologi.
Para peneliti di Kymera Therapeutics menyelidiki profil keamanan, tolerabilitas, farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD), serta aktivitas klinis KT-474, suatu pengurai protein yang menargetkan IRAK4, pada pasien dengan dermatitis atopik sedang hingga berat ( AD) dan hidradenitis suppurativa (HS). Hasil uji klinis Fase 1 secara tentatif mengonfirmasi bahwa KT-474 memiliki potensi dalam pengobatan penyakit kulit inflamasi, menandai langkah penting dalam perluasan bidang ini ke penyakit non-tumor . Hasilnya telah dikumpulkan dan dipublikasikan di Nature Medicine, subseri dari jurnal Nature.
Pengurai protein bertarget adalah kelas molekul kecil dengan sifat bifungsional yang secara efektif merekrut ligase ubiquitin E3 ke target protein tertentu. Obat-obatan ini bekerja dengan mengkatalisis keberadaan protein target di mana-mana, yang pada gilirannya menyebabkan degradasi proteasomalnya. Antara lain, PROTAC menggabungkan beberapa keunggulan obat bermolekul kecil, seperti potensi yang signifikan dan potensi kemampuan penyampaian secara oral, serta mengintegrasikan keunggulan terapi genetik, seperti kemampuan untuk menghilangkan seluruh protein target dibandingkan hanya terbatas pada penghambatan protein tersebut. fungsi atau domain tertentu.
Beberapa studi praklinis telah dilakukan untuk menunjukkan bahwa strategi degradasi protein bertarget menunjukkan keunggulan signifikan dibandingkan inhibitor molekul kecil yang menargetkan target yang sama. Dalam beberapa tahun terakhir, pengurai protein yang ditargetkan telah memasuki uji klinis sebagai kandidat obat kelas baru, namun uji coba ini berfokus terutama pada onkologi. Dalam pengobatan penyakit non-fatal dan kronis, keamanan obat menjadi pertimbangan utama, dan keseimbangan yang ketat perlu ditemukan antara potensi efek samping dan kemanjurannya, yang selalu membatasi penerapan agen degradasi protein yang ditargetkan pada bidang penyakit ini. .
KT-474 (SAR444656) adalah pengurai protein bertarget IRAK4-yang potensial "pertama di kelasnya" yang dikembangkan oleh Kymera Therapeutics untuk pengobatan penyakit inflamasi termasuk AD dan HS. IRAK4 adalah anggota kompleks protein myddosome. Komponen kunci dari kompleks protein myddosome, IRAK4 terlibat dalam proses pensinyalan yang mengatur respons imun melalui interleukin-1 (IL-1) dan reseptor mirip tol, yang memainkan peran kunci dalam memulai respons imun melawan patogen yang menyerang. persimpangan respon imun bawaan dan adaptif, melakukan berbagai peran melalui aktivitas kinase dan fungsi perancahnya.
Penghapusan lengkap IRAK4 dengan teknologi degradasi protein yang ditargetkan dapat memengaruhi fungsi kinase dan perancahnya, sehingga menjanjikan efek antiinflamasi yang luas dan dapat ditoleransi dengan baik serta pilihan terapi baru untuk berbagai penyakit inflamasi. Sanofi saat ini berkolaborasi dengan Kymera Therapeutics untuk mengeksplorasi aplikasi klinis KT-474 di luar onkologi dan imuno-onkologi. Sementara itu, uji klinis Fase 2 KT-474 untuk HS dan AD sedang berlangsung.
Uji klinis Fase 1 KT-474 mendaftarkan 105 sukarelawan sehat sebagai anggota kelompok plasebo, yang akan berpartisipasi dalam kohort peningkatan dosis tunggal dan ganda (SAD dan MAD), selain 21 pasien dengan HS dan AD yang terdaftar dalam kohort pasien label terbuka.KT-474 diberikan kepada sukarelawan sehat sebagai dosis tunggal, diikuti dengan dosis harian dalam keadaan puasa selama total 14 hari; Pasien dengan HS atau AD kemudian diberikan dalam keadaan puasa penuh selama total 28 hari. Degradasi IRAK4 diamati dalam darah anggota kelompok kontrol, dengan penurunan rata-rata protein IRAK4 lebih besar dari atau sama dengan 93% setelah pemberian tunggal 600-1600 mg, dan penurunan rata-rata protein IRAK4 sebesar Lebih besar dari atau sama dengan 95% setelah selesainya 14 hari pemberian harian (dengan dosis 50-200 mg setiap hari). Degradasi IRAK4 dalam darah serupa pada pasien yang diobati dengan KT-474 75 mg, dan kadar IRAK4 menjadi normal pada lesi kulit yang mengekspresi IRAK4 secara berlebihan. Pengurangan biomarker inflamasi terkait penyakit dalam darah dan kulit pasien dengan HS dan AD berkorelasi dengan perbaikan pada lesi kulit dan gejala lainnya.KT-474 dapat ditoleransi dengan baik, dan tidak ada infeksi terkait obat.
Tantangan utama dalam pengembangan pengurai protein bertarget adalah mengoptimalkan sifat farmakokinetik karena fakta bahwa pengurai protein bertarget biasanya memiliki berat molekul lebih tinggi dibandingkan dengan penghambat molekul kecil. Dalam studi ini, para peneliti berhasil menunjukkan bahwa KT-474 memiliki sifat farmakokinetik dan farmakodinamik yang menguntungkan setelah pemberian oral setiap hari pada manusia. Mereka menemukan bahwa degradasi IRAK4 yang efektif diamati tidak hanya di darah tetapi juga di kulit subjek. Khususnya, terdapat perbedaan dalam hubungan PK-PD pada kedua jaringan ini: di kulit, KT-474 terakumulasi lebih banyak dan dibersihkan lebih lambat dibandingkan dengan plasma. Temuan ini memiliki implikasi penting untuk memahami dan mengoptimalkan mekanisme kerja dan kemanjuran pengurai protein yang ditargetkan.
Secara keseluruhan, hasil ini memberikan bukti konsep awal untuk penggunaan KT-474 pada HS dan AD, namun diperlukan konfirmasi lebih lanjut dalam uji klinis fase 2 terkontrol plasebo.